1. 臨床研究參與者數量和多樣性要求顯著提升

舊版指南：僅要求10名受試者參與臨床研究。

新版草案：要求至少150名參與者，且需覆蓋不同膚色（使用Monk Skin Tone   Scale評估）、血氧飽和度水平（70%-100%）、年齡、性別、BMI及民族等多樣性特征。每個受試者需提供至少20對血氧數據，總計至少3000對數據。

目的：增強樣本的代表性，減少因膚色差異（尤其是深色皮膚人群）導致的測量偏差。

2. 膚色評估方法的標準化

新版草案：新增要求，引入主觀的Monk Skin Tone   Scale（MST）和客觀的個體類型角度（ITA）計算法，對受試者膚色進行系統分類和分組。研究需確保不同MST分組的參與者占比均達到至少30%。

舊版指南：未明確膚色評估方法，可能導致臨床數據對膚色影響的覆蓋不足。

3. 數據分布與分層的細化

新版草案：要求臨床數據需在**不同血氧飽和度區間（如70%-80%、80%-90%、90%-100%）**和不同膚色分組中均衡分布，每個區間至少覆蓋一定比例的數據量。例如，每個血氧飽和度區間需包含至少30%的參與者。

舊版指南：未對數據分層提出具體要求，可能影響設備在不同生理狀態下的性能驗證。

4. 標簽聲明與透明化要求

新版草案 ：新增標簽聲明，若設備通過新標準驗證，需在標簽中明確標注其在不同膚色人群中的性能表現，例如“適用于深色皮膚人群”或“需結合臨床判斷使用”等警示信息。

舊版指南：未強制要求此類聲明，用戶可能無法準確了解設備的使用限制。

5. 適用范圍與產品分類調整

新版草案：關于適用范圍，新版明確適用于特定產品代碼（如DQA、NLF、OLK等），同時排除了部分舊版涵蓋的代碼（如OCH、PGJ等）。

舊版指南：未對適用設備類型進行詳細分類，可能導致指南執行中的模糊性。

總結：

新版指南草案的核心目標是提升脈搏血氧儀在不同膚色人群中的準確性，尤其是解決既往研究中因膚色差異導致的測量偏差問題。通過擴大樣本多樣性、標準化評估方法、細化數據分層及強化標簽透明性，FDA旨在推動制造商優化設備性能，并為醫療專業人員提供更可靠的臨床決策依據。

Pulse Oximeters for Medical   Purposes - Non-Clinical and Clinical Performance Testing, Labeling, and   Premarket Submission Recommendations指南草案-臨床性能測試部分譯稿

（1）   受控的去飽和實驗室研究

（2）   針對12歲以下兒童群體的脈搏血氧儀的其他考慮事項

（3）   附錄B印刷膚色色卡的考慮事項

臨床研究對于評估本指導范圍內所有脈搏血氧儀系統的安全性和有效性，以及確保不同膚色人群之間性能無差異非常重要。

建議：我們建議按照國際標準 ISO80601-2-61 第二版 2017 年   12 月（2018 年 2 月校正版）的附件 EE 中所述開展對照去飽和實驗室研究，以確定血氧飽和度（SpO?）的精度。我們還建議利用這項研究來證明新的脈搏血氧儀系統不存在性能差異。此外，對于擬用于 12 歲以下兒科人群的脈搏血氧儀系統，我們建議提供 12 歲以下兒科人群的便利性動脈血樣本（SaO?、SpO?），以確保傳感器部位的外形、適配性以及臨床性能。

通常情況下，當所提出的替代方案有充分的科學依據支持時，我們打算考慮采用臨床測試之外的替代方法來證明實質等同性。例如，當所做的變更或修改不會影響光學鏈路、信號處理路徑以及 SpO?算法時，可能就不需要額外開展臨床研究來證明實質等同性了。

如果進行臨床調查以證明實質性等同，即在獲得510(k)設備許可之前進行，必須符合醫療器械研究豁免(IDE)規定，即21CFR第812部分。。一般而言，我們認為本指南文件所涉及的脈搏血氧儀應被視作低風險器械；因此，該項研究可能需遵循《美國聯邦法規》第 21 卷第 812.2 (b) 部分的簡化要求。可參考美國食品藥品監督管理局（FDA）題為《高風險和低風險醫療器械研究》的指南。此外，在美國開展旨在證明實質等同性的設備研究的申辦者，需遵守關于機構審查委員會（《美國聯邦法規》第 21 卷第 56 部分）以及人體受試者保護（《美國聯邦法規》第 21 卷第   50 部分）方面的法規，包括知情同意的相關要求。

當向 FDA 提交在美國境外進行的臨床研究數據以支持這些器械的 IDE 或上市前提交時，21 CFR 812.28 的要求可能適用。《美國聯邦法規》第 21 卷第 812.28 (a) 部分概述了 FDA 接受在美國境外開展的臨床研究的數據以支持研究性器械豁免（IDE）或上市前提交的相關條件。如需了解更多信息，請參閱 FDA 的指南《接受臨床數據以支持醫療器械申請和提交：常見問題解答》。

在某些情況下，可以使用“真實世界數據（RWD）”，例如，用于支持已獲得510(k)批準的設備的適應癥擴展或無顯著差異性能評估。FDA鼓勵制造商在有關RWD有疑問時與該機構聯系。對于合法上市的設備收集 RWD 是否需要研究性器械豁免（IDE），取決于具體情況。例如，如果已獲批準的設備在正常醫療實踐中使用，則可能不需要 IDE。有關此主題的更多信息，請參閱 FDA 指南《使用真實世界證據支持醫療器械監管決策》。

        （1）受控去飽和實驗室研究

1.目的/目標

進行侵入性受控去飽和實驗室研究的目的是驗證脈搏血氧儀系統的 SpO2 準確性，并與 CO 血氧儀測量的功能性 SaO2 的參考測量值進行比較，同時證明在不同皮膚色素中的無差異性能。

2.研究設計

我們建議您按照ISO 80601-2-61第二版2017-12(修正版2018-02)附件EE 中描述的方法，在由150名或更多健康參與者組成的有色人種群體中開展研究。

對于研究注冊，我們建議如下:

通過視覺評估使用Monk膚色(MST)量表評估研究參與者的前額色素沉著一一這是一種主觀膚色注釋系統，包含10個級別，具有較高的評級間可靠性（見附錄B的打印建議）CIELAB色彩空間術語；

用比色法測定受試者額頭色素沉著的L*值和b*值，計算個體類型學角度（ITA），定義為：

按照FDA指南草案“FDA監管醫療產品臨床試驗和臨床研究中種族和種族數據的收集”第三節所述，記錄與招募期間種族和民族多樣性相關的信息;

將注冊研究參與者分配到三個特定的MST組:1-4、5-7、8-10，同時確保以下事項:

o至少25%的參與者屬于每個MST組;

o至少50%的MST組8-10的參與者額部的ITA≤-50°;和

o在每個MST組中，至少40%的參與者為男性，至少40%參與者為女性。

我們建議你在上市前提交文件中提交用于分配膚色（MST）以及評估界面熱分析（ITA）所采用的方案。如需額外反饋，我們建議通過美國食品藥品監督管理局（FDA）指南《醫療器械提交的反饋請求與會議：Q 提交計劃》中所述的預提交流程盡早與該機構進行溝通，以便在開展研究之前提前討論你擬定的膚色（MST）分配及界面熱分析（ITA）評估計劃。

此外，我們建議測量與傳感器發射器直接接觸的表面的界面熱分析（ITA）值。對于指尖傳感器而言，為了獲取適用于傳感器放置位置的最廣泛的皮膚色素沉著變化情況，我們建議在遠節指骨背側中部有色素沉著的皮膚表面（靠近指甲上皮處，見圖 1 中的黃圈部位）評估傳感器部位的界面熱分析（ITA）值。

                                     Figure 1: Image of a   fingertip

我們建議你獲取 3000 組或更多的脈搏血氧儀（pulse oximeter）的血氧飽和度（SpO2）與一氧化碳血氧儀（CO-oximeter）的血氧飽和度（SaO2）的配對觀測值。我們建議每位參與者提供 20 組或更多的數據對，這些數據對要覆蓋血氧飽和度（SaO2）在 70% - 100% 這一區間，并且每個（MST）組（MST 1 - 4、5 - 7、8 - 10）以及每個血氧飽和度（SaO2）十分位數區間（70% ≤ SaO2 <   80%、80% ≤ SaO2 <   90%、90% ≤ SaO2 ≤ 100%）的數據對至少要占 30%。我們建議你按參與者提供一份數據對的清單列表。

如需了解有關上市前臨床研究設計原則的更多信息（這些原則對于確定醫療器械的實質等同性或安全性及有效性起著關鍵作用），請參考美國食品藥品監督管理局（FDA）的指南《醫療器械關鍵臨床研究的設計考量》。

3.納入/排除標準

我們建議您的參與者是健康的成年人，能夠耐受ISO 80601-2-61第二版2017-12(修正版2018-02)附件EE中描述的去飽和。此外，我們建議排除傳感器部位或前額膚色不均勻的參與者。

4.參與者人口統計學

我們建議，用于確定SpO2準確性的研究人群應包括從現有健康參與者池中連續選出的不同參與者，而不應包括來自同一設備校準曲線開發研究的參與者。

我們認為，種族和族裔數據的收集和呈現通常應在上市前提交給FDA，如FDA指南草案“FDA監管醫療產品臨床試驗和臨床研究中種族和民族數據的收集”中所述。

您應該描述可能影響該研究結果的參與人群特征，包括：

l  年齡;

l  性別;

l  體重指數;

l  自我/護理者報告的種族;

l  自我/護理者報告的種族;

l  每個參與者的額頭MST值和ITA值;

l  發射器傳感器位置的ITA值;

l  傳感器部位解剖學適用尺寸范圍;

l  研究參與者在獲得數據時對(SaO2，SpO2)時的百分比調制范圍;以及

l  每個MST組耐受完全去飽和(降至SaO2的70%)的百分比。

了解更多關于醫療器械臨床試驗中年齡、種族、族裔和性別特定數據評價和報告的信息，請參閱FDA的指南“醫療器械臨床試驗中性別特定數據評價”和“醫療器械臨床試驗中年齡、種族和族裔特定數據評價和報告”

5.協議

我們建議您在獲取數據對(SaO2，SpO2)時，為研究參與者提供百分調制范圍，并在上市前提交中描述獲得這些值的方法。

此外，我們建議對所有用于運動條件下的連續(實時監測和連續數據歸檔)脈搏血氧計和非連續脈搏血氧計進行運動條件下的SpO2準確性測試。我們建議在測試報告中包括有關每種運動的特性的描述，包括所選測試中的運動幅度、類型和頻率，以及為設備指定用途的方法的合理性。

6.有效性終點和數據

我們建議將小于 3% 的 Arms（精度范圍，可能是特定指標相關概念，需結合具體語境）規格以具有統計學意義的方式呈現出來，例如采用 95% 置信區間（95% CI）來展示。我們認識到，精度除了受其他因素影響外，還是參與者特征、應用部位以及傳感器幾何形狀的函數。表 3 概述了在血氧飽和度（SpO2）處于   70% 至 100% 的正常條件下，測量值（SpO2）與參考值（SaO2）之間的推薦 Arms（精度范圍）。

7. 統計分析考量

i. 共同主要分析

對于關鍵的對照去飽和研究，我們建議對以下性能指標進行共同主要分析：

1.SpOz對所有研究參與者的準確性(Arms)。

2.SpOz偏差(平均誤差)是額頭Sa02和MST的函數。

3.SpOz偏差(平均誤差)，作為Sa0z和ITA的函數，測量在與設備傳感器發射器接觸的皮膚表。

ii. 推薦的成功標準

對于共同主要分析，我們推薦以下成功標準：

l  總體精度：Arms（精度范圍）小于 3%。即整體的精度要達到這一指標要求。

l  非差異性性能評估 1：在MST組 1 - 4、5 - 7 和 8 - 10 的兩兩比較中，對于 70% ≤ SaO? ≤ 85% 這一區間，SpO?偏差的最大差值要小于 3.5%；而對于 85% < SaO? ≤ 100% 這一區間，SpO?偏差的最大差值要小于 1.5%。

l  非差異性性能評估 2：在發射器傳感器部位的界面熱分析（ITA）出現 100 點變化時，對于 70% ≤ SaO? ≤ 85% 這一區間，SpO?偏差的差值要小于 3.5%；對于 85% < SaO? ≤ 100% 這一區間，SpO?偏差的差值要小于 1.5%。

我們建議所有這三項成功標準都應以具有統計學意義的方式呈現，要么采用顯著性水平為 2.5% 的單側假設檢驗（原假設的 p 值小于 2.5%），要么采用雙側 95% 置信區間（95% 置信區間的界限意味著參數的成功標準得以達成）。

為了直觀地描述設備性能（即一致性、偏差和不確定性），美國食品藥品監督管理局（FDA）建議，在上市前提交的文件中，通常應提供（Bland Altman）圖、修改后的（modified Bland   Altman）圖、Q-Q圖以及逆預測圖。FDA   建議，繪制這些圖時應使用符號或顏色來標識MST組（1 - 4、5 - 7 和 8 - 10）。FDA   還建議在（Bland Altman）圖和修改后的（Bland Altman）圖應包含 95% 一致性范圍。

iii樣本量

研究參與者的樣本量應取為滿足各項成功標準并使其具有統計學意義所需的足夠檢驗效能（建議檢驗效能達到 80% 或更高）所對應的樣本量中的最大值。為達到足夠的檢驗效能，美國食品藥品監督管理局（FDA）建議選取符合第四節 O (1) b 部分所述入選標準的 150 名或更多參與者作為樣本量。

合適的研究參與者數量取決于脈搏血氧儀的精度、數據的變異性以及每位參與者配對重復測量（SpO?、SaO?）的平均次數。我們建議每位參與者平均進行 20 - 24 次同步配對重復測量，每位參與者最少進行 17 次、最多進行 30 次配對測量，并且在每個血氧飽和度（SaO?）十分位數區間（70% ≤ SaO? < 80%、80% ≤ SaO? < 90%、90% ≤ SaO? ≤ 100%）的數據對至少要占 30%。

當存在關于數據變異性或脈搏血氧儀精度方面的不確定性時，若可行的話，開展一項能根據累積數據調整樣本量的適應性研究可能是有優勢的。

iv. 分析人群與方法

性能指標應使用意向性診斷（ITD）分析人群來進行分析，意向性診斷分析人群定義為納入研究的所有參與者以及所有（SpO?、SaO?）的配對重復測量數據，即便其中一項或兩項數據無效、無法評估或缺失也應包含在內。換句話說，無論數據是否完整，參與者以及配對重復測量數據都不應從分析人群中排除。你應當報告不完整數據對的數量及所占比例。

v. 缺失數據

減少缺失數據的舉措：

我們建議你描述在研究過程中打算采取的用以盡量減少參與者中途退出以及缺失數據情況發生的措施。

記錄缺失數據的原因：

我們建議你在出現缺失數據時明確其原因，例如：

l  參與者中途退出；

l  參與者的配對重復測量次數不足（數量或血氧飽和度覆蓋范圍方面）；

l  參與者被排除在分析之外；

l  配對重復測量數據不完整（SpO?或 SaO?無效或缺失）。

為了能完整且詳細地說明所有研究參與者的情況，我們建議你在研究期間收集完整的信息。如果沒有完整信息，數據可能會被排除在分析之外，這有可能引入分析偏差，進而危及關于你的設備的實質等同性或安全性及有效性所能得出的結論。

h. 將傳感器分組進行測試

如果某些傳感器具有相似的設計或等效的性能，那么將它們分組進行測試可能是合適的。如果傳感器包含相同的材料和光電組件，并且具有等效的傳感器特性（例如使用位置），我們就認為它們具有相似的設計。如果你選擇基于相似設計對傳感器進行分組測試，我們建議你指明每組內的所有傳感器是否都包含相同的材料和光電組件，并描述分組的理由。一般來說，夾式傳感器和粘貼式傳感器不應基于相似設計進行分組，因為它們在外形、適配性和功能規格方面存在差異。如果你選擇基于等效性能對傳感器進行分組測試，我們建議你提供有效的科學證據和統計分析來證明測試結果是可匯總的。

（2）針對適用于 12 歲以下兒科人群的脈搏血氧儀的其他注意事項

如果脈搏血氧儀系統打算用于 12 歲以下的兒科人群，那么應當考慮能支持相關兒科亞人群臨床性能準確性以及相關病理生理狀態的數據。正如本指南前面所提到的，由于脈搏血氧儀傳感器的形狀和貼合度存在顯著差異，這種差異可能導致系統整體準確性的不同，所以在成人群體中對脈搏血氧儀系統進行的臨床性能測試（見第四部分 O (1)）可能不足以支持某些兒科亞群體（如新生兒、嬰兒和 12 歲以下兒童）的臨床性能。

如果該設備打算用于 12 歲以下的兒科人群，美國食品藥品監督管理局（FDA）建議制造商通過以下方式來驗證該設備在這類人群中的性能：

（1）按照第四部分 O (1) b 中所述，使用兒科傳感器在不同膚色的成年參與者中評估脈搏血氧儀系統的性能；

（2）針對使用適應癥和傳感器放置位置所特定的年齡范圍（及相關的臨床相關病理生理狀態）內的兒科參與者評估其性能。

具體來說，這部分內容主要是在強調當脈搏血氧儀用于 12 歲以下兒童時，不能簡單地以成人測試數據來推斷其在兒童中的性能。因為兒童和成人在生理狀態、傳感器貼合度等方面都有差異。FDA 提出的驗證方法中，第一點是利用成人參與者來初步評估兒科傳感器性能，因為成人配合度高，且可以通過選擇不同膚色的成人來模擬一些可能的情況；第二點則是直接針對目標兒科人群進行性能評估，并且要考慮到不同年齡階段的兒童有不同的臨床病理生理狀態，這些都會影響脈搏血氧儀的性能，例如新生兒的生理特點和較大兒童就有很大不同，所以要根據具體的使用指示和傳感器放置位置，在特定年齡范圍的兒科人群中進行性能評估。

盡管兒科（例如新生兒）臨床研究相較于成人對照實驗室研究更能代表預期用途，但抽樣的數據對可能無法涵蓋在成人對照研究中已驗證的整個血氧飽和度（SaO2）范圍，而且這些數據是在非受控條件下（例如溫度、合并癥、非同步數據對）獲取的。不過，我們建議你提供來自足夠數量參與者的數據及樣本，這些參與者要在人群亞組中均勻分布，并且你需要對樣本量以及數據對（SaO2、SpO2）的血氧飽和度范圍作出合理說明。

此外，我們建議在獲取數據對時納入研究參與者的調制百分比范圍。如果你的研究按皮膚色素沉著情況進行招募（即預計你兒科亞組中傳感器放置部位的皮膚色素沉著變化比對照去飽和成人研究中的變化更大），我們建議你在上市前提交的文件中納入所報告的每個參與者的種族、族裔、（MST）測量部位、（MST）值，以及每個相關兒科亞組在發射器傳感器部位的界面熱分析（ITA）值。

如需獲取關于驗證適用于 12 歲以下患者人群的脈搏血氧儀性能的額外反饋，我們強烈建議通過預提交流程盡早與美國食品藥品監督管理局（FDA）進行溝通，正如   FDA 指南《醫療器械提交的反饋請求與會議：Q 提交計劃》中所述，以便針對每種設備討論支持兒科適應證的方法及特殊考量事項。

附錄 B. 打印膚色（Monk Skin Tone）色卡的考量因素

應當使用在CIELAB 等標準化色彩空間中有明確定義的色階來支持對無差異性能的評估，正如本文檔第四節 O (1) b 部分所描述的那樣。可供選擇的選項之一是膚色（MST）色階。美國食品藥品監督管理局（FDA）建議按照膚色（MST）方法來評估膚色，其中色卡是基于表 B1 中以下的 L*a*b * 值來制作的。我們建議使用經過校準的打印機在合適的紙張上專業打印色卡。色卡的準確性應當用經過校準的分光光度計來進行驗證。

表 B1：CIELAB   色彩空間中定義的膚色（MST）色階